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IL DECOLLO DEGLI PSICHEDELICI NEL CONTESTO PSICHIATRICO – di Paul Tullis

L’impostazione per una sessione di terapia con psilocibina (mostrata in questo modello) deve essere replicata attentamente per gli studi clinici. Credito: COMPASS Pathways

In una giornata di sole a Londra nel 2015, Kirk Rutter è andato in metropolitana fino all’Hammersmith Hospital nella speranza di porre finalmente fine alla sua depressione. Rutter aveva convissuto con la condizione per anni, ma il peso era cresciuto dalla morte di sua madre nel 2011, seguita da una rottura di una relazione e da un incidente d’auto l’anno successivo. Sembrava come se il suo cervello fosse bloccato su quello che descrive come “un circuito automatico”, ripetendo gli stessi pensieri negativi come un mantra: “‘Tutto quello che faccio si trasforma in merda’. In realtà ci credevo “, ricorda.

La visita ad Hammersmith è stata un’anteprima. Sarebbe tornato il giorno successivo per partecipare a uno studio, prendendo un potente allucinogeno sotto la guida di Robin Carhart-Harris, psicologo e neuroscienziato dell’Imperial College di Londra. Anni di terapia verbale e una varietà di farmaci anti-ansia non erano riusciti a migliorare le condizioni di Rutter, qualificandolo per il processo.

“Tutti erano super gentili, davvero adorabili, e specialmente Robin”, ricorda Rutter. Carhart-Harris lo ha portato in una stanza con una macchina per la risonanza magnetica (MRI), in modo che i ricercatori potessero acquisire una linea di base della sua attività cerebrale. Poi ha mostrato a Rutter dove avrebbe trascorso il suo tempo mentre era sotto la droga. Carhart-Harris gli ha chiesto di sdraiarsi e gli ha suonato un po ‘della musica che avrebbe accompagnato la sessione. Ha spiegato che avrebbe avuto a portata di mano un farmaco in grado di neutralizzare l’allucinogeno, se necessario. Quindi i due hanno praticato una tecnica di messa a terra, per aiutare a calmare Rutter nel caso in cui fosse sopraffatto. Senza preavviso, Rutter scoppiò in lacrime.

“Penso che sapevo che questo sarebbe stato un sacco di disimballaggio – stavo portando un po ‘di carico in quel momento”, dice Rutter.

Quando Rutter tornò il giorno successivo, uno dei ricercatori gli porse due pillole contenenti una forma sintetica di psilocibina, l’ingrediente psicoattivo che si trova nei funghi magici. Rutter si sdraiò sul letto e si mise le cuffie e una mascherina per gli occhi. Ben presto, gli apparvero immagini di testo sanscrito. Più tardi, ha visto strutture ingioiellate d’oro. Poi la sua mente iniziò a lavorare sul suo dolore.

Lo studio imperiale è stato uno di una serie di studi clinici avviati negli ultimi anni utilizzando droghe psichedeliche illecite come la psilocibina, la dietilamide dell’acido lisergico (LSD) e l’MDMA (3,4-metilendiossimetamfetamina, nota anche come molly o ecstasy) per il trattamento mentale -disturbi della salute, generalmente sotto la stretta guida di uno psichiatra o psicoterapeuta. L’idea esiste da decenni – o secoli in alcune culture – ma lo slancio è aumentato drasticamente negli ultimi anni quando investitori e scienziati hanno iniziato a sostenere di nuovo l’approccio (vedi “Gli psichedelici prendono il volo”).

Fonte: Dimensions

Una volta liquidate come pericolose avventure della controcultura, queste droghe stanno guadagnando l’accettazione principale. Diversi stati e città degli Stati Uniti stanno legalizzando o depenalizzando la psilocibina per scopi terapeutici o ricreativi. E istituzioni rispettate come Imperial; Johns Hopkins University di Baltimora, nel Maryland; l’Università della California, Berkeley; e la Icahn School of Medicine del Mount Sinai a New York City hanno aperto centri dedicati allo studio delle sostanze psichedeliche. Diversi piccoli studi suggeriscono che i farmaci possono essere somministrati in modo sicuro e potrebbero avere benefici per le persone con depressione intrattabile e altri problemi psicologici, come il disturbo da stress post-traumatico (PTSD). Uno studio clinico che coinvolge l’MDMA si è recentemente concluso, con risultati che dovrebbero essere pubblicati presto.

La psicoterapia psichedelica assistita potrebbe fornire le opzioni necessarie per debilitanti disturbi di salute mentale tra cui PTSD, disturbo depressivo maggiore, disturbo da uso di alcol, anoressia nervosa e altro che uccide migliaia di persone ogni anno negli Stati Uniti e costa miliardi in tutto il mondo in perdita di produttività.

Ma le strategie rappresentano una nuova frontiera per i regolatori. “Questo è un terreno inesplorato per quanto riguarda un intervento formalmente valutato per un disturbo psichiatrico”, dice Walter Dunn, psichiatra presso l’Università della California, Los Angeles, che a volte consiglia la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti sugli psicofarmaci. La maggior parte dei farmaci che curano la depressione e l’ansia possono essere ritirati presso una farmacia di quartiere. Questi nuovi approcci, al contrario, utilizzano una sostanza potente in un contesto terapeutico sotto la stretta sorveglianza di uno psicoterapeuta qualificato, e le autorità di regolamentazione e gli operatori sanitari dovranno confrontarsi con come implementarlo in sicurezza.

“Gli studi clinici riportati sulla depressione sono stati condotti in condizioni altamente circoscritte e controllate”, afferma Bertha Madras, psicobiologa della Harvard Medical School che ha sede presso il McLean Hospital di Belmont, nel Massachusetts. Ciò renderà difficile l’interpretazione dei risultati. Un trattamento potrebbe mostrare benefici in una prova perché l’esperienza è attentamente coordinata e tutti sono ben formati. I controlli con placebo rappresentano un’altra sfida perché i farmaci hanno effetti così potenti.

E ci sono dei rischi. In casi estremamente rari, sostanze psichedeliche come la psilocibina e l’LSD possono evocare una reazione psicotica duratura, più spesso nelle persone con una storia familiare di psicosi. Coloro che soffrono di schizofrenia, ad esempio, sono esclusi dagli studi che coinvolgono sostanze psichedeliche. L’MDMA, inoltre, è un derivato dell’anfetamina, quindi potrebbe comportare rischi di abuso.

Ma molti ricercatori sono entusiasti. Diversi studi mostrano risultati drammatici: in uno studio pubblicato nel novembre 2020, ad esempio, il 71% delle persone che hanno assunto psilocibina per il disturbo depressivo maggiore ha mostrato una riduzione dei sintomi superiore al 50% dopo quattro settimane e la metà dei partecipanti è entrata in remissione 1 . Alcuni studi di follow-up dopo la terapia, sebbene piccoli, hanno mostrato benefici duraturi 2 , 3 .

“A volte con una terapia, si guardano i dati e si pensa, ‘Ha spostato leggermente l’ago'”, dice Jennifer Mitchell, neurologa presso il Weill Institute for Neurosciences presso l’Università della California, San Francisco, che ha lavorato al Prova MDMA. “Poi vedi l’MDMA e dici, ‘Non importa.’ È una dimensione dell’effetto molto diversa. ” Rutter è stato così commosso dalla sua esperienza con la psilocibina che si è consultato per una delle società che sponsorizzano le sperimentazioni del composto.

Un nuovo mondo

L’attuale ondata di interesse per il potenziale terapeutico degli psichedelici è una sorta di rinascita. Negli anni ’50 e ’60, gli scienziati pubblicarono più di 1.000 articoli sull’uso di sostanze psichedeliche come trattamento psichiatrico; i farmaci sono stati testati su circa 40.000 persone in totale 4 . Poi, con la diffusione dell’uso ricreativo delle droghe, furono bandite e la FDA limitò le scorte per la ricerca. Solo di recente neuroscienziati e psicofarmacologi come Carhart-Harris hanno avuto la tecnologia per iniziare a smascherare il modo in cui funzionano nel cervello. Ciò ha fornito loro alcune informazioni su come questi composti potrebbero aiutare nelle malattie psichiatriche.

I ricercatori hanno iniziato a esplorare gli effetti biologici degli psichedelici alla fine degli anni ’90, utilizzando tecniche di neuroimaging come la tomografia a emissione di positroni 5 prima e dopo che i volontari usavano i farmaci, o insieme ad antagonisti che smorzano alcuni dei loro effetti. Gli studi mostrano somiglianze nel modo in cui il cervello risponde a sostanze psichedeliche come la psilocibina e l’LSD, nonché a N, N-Dimetiltriptamina (DMT), il principio attivo dell’Ayahuasca, e alla mescalina, un composto psichedelico derivato dal cactus peyote. Agiscono tutti sui recettori della serotonina, un neurotrasmettitore che influisce sull’umore.

La serotonina è anche l’obiettivo della classe predominante di farmaci psichiatrici noti come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o SSRI. Si pensa ora che questi antidepressivi funzionino non inondando il cervello con il neurotrasmettitore, come inizialmente si pensava, ma stimolando la neuroplasticità, la capacità del cervello di creare nuove connessioni neuronali. Ci sono alcune prove che le droghe psichedeliche, come la psilocibina, aumentano la neuroplasticità negli animali 6 e prove limitate suggeriscono che lo stesso potrebbe accadere nel cervello umano 7 , 8 . Studi clinici suggeriscono anche che gli effetti biologici funzionano meglio in concerto con la guida umana.

I farmaci “attivano uno stato terapeutico, onirico, intensificando la percezione sensoriale e i ricordi compaiono come piccoli film”, afferma Franz Vollenweider, psichiatra e neurochimico presso l’Ospedale universitario di psichiatria di Zurigo, in Svizzera, e uno dei pionieri del moderno era della ricerca psichedelica. Pensa che questo stato mentale ricettivo offra un’opportunità per aiutare le persone a sfuggire ai rigidi schemi di pensiero, non diversamente dal circuito automatico di Rutter.

“Le persone restano bloccate in disturbi come la depressione perché sviluppano questo sistema di pensiero che è efficiente, ma sbagliato”, afferma David Nutt, psicofarmacologo dell’Imperial College di Londra e schietto sostenitore delle riforme basate sull’evidenza delle politiche governative in materia di droghe illegali. La psichiatria ha un termine per questo pensiero: ruminazione. L’idea alla base della terapia psichedelica è che lo stato ricettivo conferito dal farmaco apre la porta a nuove idee su come pensare al passato e al futuro, che il terapeuta può rafforzare. “C’è una crescente base di prove per il principio che si tratta principalmente di una sinergia tra iperplasticità indotta da farmaci e supporto terapeutico”, afferma Carhart-Harris, che si è formato con Nutt.

Rutter dice che il suo viaggio con Carhart-Harris è stato mirato, ma flessibile. Quando Rutter ha rimosso per la prima volta un paio di occhiali da sole dopo che il farmaco ha avuto effetto, il terapeuta è apparso “fratturato” e sembrava avere un altro occhio al centro della fronte. “Immagino di sembrarti piuttosto strano ora”, ha detto Carhart-Harris. Rutter scoppiò a ridere e Carhart-Harris lo raggiunse. Quando le risate cessarono, i due uomini iniziarono a parlare. Rutter ha voluto discutere i suoi risentimenti, che hanno portato a riflettere sulla parola “cedere” e sulla sua etimologia. Carhart-Harris lo cercò sul suo laptop. “È stato un momento incantevole, in realtà”, dice Rutter. È tornato per una seconda sessione con una dose più forte del farmaco, seguita da una seconda risonanza magnetica e una sessione di “integrazione”, per discutere le esperienze.

Il trattamento “mi ha fatto guardare il dolore in modo diverso”, dice Rutter. “È stata una consapevolezza che in realtà non stava aiutando, e lasciarsi andare non era un tradimento.”

Ostacoli clinici

Tuttavia, testare questi farmaci in modo efficace e tradurre la ricerca clinica in trattamenti effettivi si rivelerà impegnativo. Due degli studi più osservati hanno affrontato questo problema. Uno è lo studio MDMA recentemente completato, che stava testando l’approccio nelle persone con grave PTSD. Era uno studio di fase III, di solito la fase finale prima che le autorità di regolamentazione dei farmaci decidessero se approvare un trattamento, e ha coinvolto 90 partecipanti in 15 siti in tutto il mondo. La Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS), un’organizzazione senza scopo di lucro a San Jose, in California, ha sponsorizzato lo studio, ma finora non ha pubblicato i risultati.

Nel frattempo, la società di salute mentale COMPASS Pathways di Londra sta conducendo uno studio di fase II, testando diversi dosaggi di psilocibina per la depressione resistente al trattamento.

Valutare i risultati non sarà semplice. Una preoccupazione ruota attorno ai controlli. La maggior parte delle persone a cui è stato somministrato un placebo saprà di non ricevere un potente allucinogeno. Alcuni studi che valutano sostanze psichedeliche hanno tentato di affrontare questo problema dando alle persone del gruppo di controllo una pillola contenente niacina, che suscita una sensazione fisica, di solito una risposta di vampate nella pelle. Mitchell dice che alcuni partecipanti al suo studio sull’MDMA a cui è stato somministrato il farmaco pensavano di aver ricevuto il placebo, mentre alcuni che assumevano il placebo credevano di aver ricevuto il farmaco.

I progettisti degli studi devono anche affrontare l’importanza degli aspetti non farmacologici dello studio per i risultati. Questi includono la mentalità dell’individuo che entra nell’esperienza e l’ambiente in cui si svolge.

L’atmosfera è sicuramente la spa dell’hotel nelle sale per i trattamenti dello studio COMPASS presso il Centro medico dell’Università di Utrecht nei Paesi Bassi. C’è una coperta in stile messicano piegata ai piedi di un letto matrimoniale. Le sedie a sacco abbracciano una palma in vaso nell’angolo. E un poster di Almond Blossom di Van Gogh adorna una parete. Tutti i 24 siti nello studio sono decorati in modo simile.

Psilocibina sintetica, l’ingrediente psicoattivo presente nei funghi magici. Credito: Paul Taggart / Bloomberg / Getty

Poi c’è la formazione e l’esperienza dei terapisti che guidano sia le sessioni di dosaggio che le sessioni di integrazione senza farmaci. COMPASS, che è diventata una società per azioni a settembre e ha ottenuto una valutazione di borsa superiore a 1 miliardo di dollari, ha sviluppato un programma di formazione a cinque livelli per terapisti nel suo processo. Ekaterina Malievskaia, cofondatrice e Chief Innovation Officer dell’azienda, afferma che gli investigatori del sito devono aderire alla formazione se l’azienda si aspetta di ottenere l’approvazione delle autorità di regolamentazione.

Madras va oltre affermando che le condizioni dello studio dovranno essere replicate per una più ampia diffusione dei farmaci. “Devono essere approvati nelle condizioni rigorose in cui sono stati indagati”, dice. Ma il percorso da seguire per imporre tali condizioni non è chiaro. Per la FDA degli Stati Uniti, esiste un meccanismo per garantire che i farmaci siano somministrati in un modo specifico: Strategie di valutazione e mitigazione del rischio o REMS. Attraverso REMS, l’agenzia può richiedere che i medici prescrittori e i farmacisti siano certificati per una strategia di trattamento progettata per mitigare i rischi associati a un farmaco, come la dipendenza e la dipendenza dalla prescrizione di oppiacei. REMS potrebbe essere usato con sostanze psichedeliche, dice Dunn. L’effetto sarebbe quello di raggruppare la consegna del farmaco con la componente della terapia e potenzialmente certificare i professionisti.

La certificazione potrebbe significare legittimare i terapisti che hanno “trattato” illegalmente individui con i farmaci per un periodo di 30 anni. Ma alcuni di questi terapisti potrebbero resistere al consiglio, o al coinvolgimento, di un governo che li ha spinti alla clandestinità.

Le approvazioni hanno ancora molta strada da fare. Verso la fine del 2020, MAPS ha riferito in un comunicato stampa che ci sono differenze statisticamente significative nella risposta tra il gruppo di controllo e il gruppo placebo nel suo studio MDMA (vedere go.nature.com/362xsvp ). Ma la società non dirà di più sui risultati fino a quando non rilascerà i dati completi qualche volta quest’anno. Sta anche reclutando per un secondo studio di fase III che utilizza la terapia MDMA per persone con PTSD da moderato a grave, che mira a completare entro la fine dell’anno. COMPASS prevede di ottenere i risultati del suo studio di fase IIb sulla psilocibina per quel momento e la società afferma che sta pianificando uno studio di fase III.

Robert Malenka, psichiatra e neuroscienziato presso la Stanford University in California che ha studiato gli effetti dell’MDMA sui roditori, afferma di pensare che alcuni farmaci psichedelici alla fine guadagneranno l’approvazione come trattamenti per determinate condizioni. “Hanno il potenziale per essere – voglio usare la giusta analogia – una parte del nostro set di strumenti per il trattamento dei pazienti”, dice. Ma mette in guardia contro l’eccessivo zelo, in particolare un tipo di evangelizzazione che ha visto tra alcuni dei fornitori sotterranei di psicoterapia assistita da psichedelici. “Non credo che saranno cure miracolose”, dice.

Sostiene che le ipotesi su come i farmaci potrebbero funzionare nel cervello necessitano ancora di ulteriori ricerche e che lo studio di composti che forniscono gli stessi benefici senza gli effetti allucinatori potrebbe rivelarsi utile a lungo termine. Altri sottolineano che gli SSRI funzionano per molti individui senza che i medici comprendano appieno il loro meccanismo.

Per quanto riguarda il lavoro clinico, tuttavia, Madras afferma di essere preoccupata per le dimensioni e il design degli studi. Ha notato che molti di loro reclutano persone che hanno avuto precedenti esperienze di assunzione di sostanze psichedeliche. Coloro che sono attratti da questo tipo di esperienza, sostiene, potrebbero essere più propensi a dire cose positive al riguardo. Nutt ha affermato che lavorare con utenti esperti dei farmaci riduce al minimo la possibilità di eventi avversi. Ma ci sono altri potenziali confondenti, secondo Madras. “I moduli di consenso ti dicono quali sono le aspettative”, dice. “Quindi c’è un pregiudizio da parte dei soggetti.”

Rutter afferma che, nonostante tutto ciò, è convinto che il trattamento ricevuto nel 2015 abbia cambiato la sua vita in meglio. Nelle settimane successive alle sedute, si è trovato a chiedersi se il circuito automatico sarebbe tornato. “Ero terrorizzato”, dice, “e ho capito di avere un po ‘di controllo su questo, giusto?” Il pensiero non gli era mai venuto in mente prima.

Una settimana dopo, era fuori con gli amici in un centro commerciale e ha avvertito il ritorno dell’ottimismo e dell’apertura. “Sembrava che qualcuno avesse aperto una finestra in una stanza soffocante.” Cinque anni dopo, la sua depressione non è tornata.

Nature 589, 506-509 (2021)

https://doi.org/10.1038/d41586-021-00187-9

ARTICOLO ORIGINALE

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00187-9